Наследственный ангиоотёк – это редкий синдром, проявляющийся в эпизодических, незудящих отёках подкожных или слизистых оболочек тела. Отёк гортани может привести к закупорке дыхательных путей. Около 50-ти лет назад Donaldson и Evans обнаружили связь между наследственым ангиоотёком и дефицитом ингибитора плазмы первого компонента комплемента, C1 ингибитора – важного ингибитора сериновых протеаз.1 Его основные цели – протеазы комплемента С1r и C1s (для которых он является единственным ингибитором плазмы), факторы Xia и XIIа протеаз системы свёртывания и протеазы контактной системы калликреина.
Недостаток C1 ингибитора влечёт за собой неконтролируемую активацию ряда белковых каскадов в сыворотке крови, главным образом, классического пути активации комплемента и брадикининового каскада, которые и приводят к болезни.
Наследственный ангиоотёк – это аутосомно-доминантное наследование, возникающее в результате многочисленных мутаций генов. Большинство из них приводят к низкому уровню C1 ингибитора (НАО I-го типа), либо – к нормальному уровню концентрации протеина, который, однако, не является активным (НАО II-го типа). Признанные методы лечения заключаются в восстановлении нормального уровня С1 ингибитора прямым его замещением, стимуляцией биосинтеза C1 ингибитора (ослабленные андрогены) или уменьшением потребления C1 ингибитора (ингибиторы протеаз). Андрогены и ингибиторы протеаз используются, в основном, для профилактики, хотя нередко они являются нееффективными или неприемлимыми из-за побочных эффектов. На протяжении 30 лет предпочтительным методом лечения острых приступов во многих странах являлось введение концентрата C1 ингибитора, полученного из плазмы.2 Эффективность C1 ингибитора впервые была отмечена в 1976 году Agostoni A. и его коллегами3, а первые результаты исследований в США были опубликованы в 1980-м.4
Очищенный C1 ингибитор впервые был официально зарегистрирован в Европе в 1979 году. Однако, из-за опасности переноса вирусов (особенно, вируса Гепатита C) Управление контроля качества продуктов и лекарств (Food and Drug Administration, FDA, US FDA) не одобрило использование C1 ингибитора для клинических нужд, оставив пациентов в США без эффективного способа борьбы с острыми приступами. Как следствие – уровень смертельных исходов от НАО в США остался на прежднем высоком уровне, даже несмотря на возросшее внимание к болезни. В то время, как в Европе смертельные случаи были достаточно редки. Появились статьи, прсвящённые проблеме использования новых препаратов по отношению к риску быть заражённым инфекционными заболеваниями и получению более действенных способов лечения острых приступов и профилактики.5-7
Ecallantide (торговое название Kalbitor, название во время исследований Dyax) – это ингибитор протеина Kallikrein, который не оказывает влияния на комплемент и на систему свёртывания. На начальном этапе испытаний было исследовано более чем 100 пациентов с наследственным ангиоотёком. Ecallantide показал себя эффективным препаратом для лечения острых приступов и не выявил каких либо серьёзных побочных эффектов.10 Однако, его безопастность, эффективность и иммуногенность при длительном применении должны быть исследованы. Ecallantide был одобрен FDA для лечения острых приступов в 2009 году, но всё ещё остаётся неодобренным в Европе.
3. Marasini B, Cicardi M, Agostoni A. Treatment of hereditary angioedema with a plasmatic concentrate of CU esterase inhibitor. Boll Soc Ital Cardiol 1976;21:1449-1452
5. Zuraw BL, Busse PJ, White M, et al. Nanofiltered C1 inhibitor concentrate for treatment of hereditary angioedema. N Engl J Med 2010;363:513-522
6. Cicardi M, Levy RJ, McNeil DL, et al. Ecallantide for the treatment of acute attacks in hereditary angioedema. N Engl J Med 2010;363:523-531
7. Cicardi M, Banerji A, Bracho F, et al. Icatibant, a new bradykinin-receptor antagonist, in hereditary angioedema. N Engl J Med 2010;363:532-541
8. Krassilnikova S, Craig ET, Craig TJ. Summary of the International Multicentre Prospective Angioedema C1-inhibior Trials 1 and 2 (IMPACT1 and 2). Expert Rev Clin Immunol 2010;6:327-334
9. Grigoriadou S, Longhurst HJ. Clinical immunology review series: an approach to the patient with angio-oedema. Clin Exp Immunol 2009;155:367-377
10. Bernstein JA, Qazi M. Ecallantide: its pharmacology, pharmacokinetics, clinical efficacy and tolerability. Expert Rev Clin Immunol 2010;6:29-39
Очищенный C1 ингибитор впервые был официально зарегистрирован в Европе в 1979 году. Однако, из-за опасности переноса вирусов (особенно, вируса Гепатита C) Управление контроля качества продуктов и лекарств (Food and Drug Administration, FDA, US FDA) не одобрило использование C1 ингибитора для клинических нужд, оставив пациентов в США без эффективного способа борьбы с острыми приступами. Как следствие – уровень смертельных исходов от НАО в США остался на прежднем высоком уровне, даже несмотря на возросшее внимание к болезни. В то время, как в Европе смертельные случаи были достаточно редки. Появились статьи, прсвящённые проблеме использования новых препаратов по отношению к риску быть заражённым инфекционными заболеваниями и получению более действенных способов лечения острых приступов и профилактики.5-7
В 1985 году первоначальные препараты C1 ингибитора были вытеснены его пастеризованным концентратом (Berinert P, CSL Behring). За последние 25 лет многочисленные безопасные испытания и попытки лечения предоставили исчерпывающие доказательства безопасности и эффективности использования пастеризованного C1 ингибитора для пациентов с наследственным ангиоотёком. В течении этого периода не было зафиксированно ни одного случая передачи какого-либо вируса. Проведённая недавно программа International Multicentre Prospective Angioedema C1-Inhibitor Trial (IMPACT) подтвердила эффективность пастеризованного C1 ингибитора, как безопасного для острых приступов, так и в качестве профилактики, препарата.8 В 2009 году Berinert-P был одобрен FDA для лечения острых приступов.
Тем временем, предпринимались попытки ещё больше снизить риск передачи вирусов. Новый препарат (Cinryze, ViroPharma) содержит улучшеный концентрат C1 ингибитора, полученный в результате нанофильтрации, что позволяет избавиться от большинства вирусов. Было проведено два безопастных контролируемых испытания, которые подтвердили эффективность улучшенного концентрата C1 ингибитора, полученного на основе нанофильтрации. В результате простых внутривенных инъекций продолжительность симптомов во время острых приступов была значительно уменьшена. Так же было отмечено 50-ти процентное уменьшение частоты приступов у “тяжёлых” пациентов (отёки возникают ежедневно) в результате инъекций улучшенного C1 ингибитора (инъекции проводились дважды в неделю в течении 12 недель). В 2008 году Cinryze был одобрен FDA, как препарат для профилактики наследственного ангиоотёка, однако это лекарство всё ещё не одобрено, как средство для лечения острых приступов.
Проблема возможной передачи вирусов послужила толчком к разработке так называемого рекомбинированного C1 ингибитора (Rhucin, Pharming), находящегося в кроликах и добываемого из их молока. Несмотря на half-live (период полувыведения?) и нюансы, связанные с иммуногенностью, этот препарат уже был оценён в клинических испытаниях в качестве лечения острых приступов наследственного ангиоотёка. Теперь, когда основные вопросы безопасности использования концентрата C1 ингибитора решены, возникает вопрос о дороговизне рекомбинированного протеина.
Если говорит о безопасности, то C1 ингибитор не является идеальным препаратом. Лиофилизированный протеин должен храниться с обязательным соблюдением всех условий хранения, и, в случае надобности, должен быть правильно приготовлен и введён внутривенно, а всё это подразумевает использование препарата для купирования острых приступов лишь в стационарных, клинических условиях. В настоящее время проводятся эксперементы по использованию лекарства в домашних условиях пациентами или медицинскими работниками, как для острых приступов, так и для профилактики, однако, сама процедура не является простой.9 Таким образом всё ещё необходимы альтернативные способы лечения.
Ecallantide (торговое название Kalbitor, название во время исследований Dyax) – это ингибитор протеина Kallikrein, который не оказывает влияния на комплемент и на систему свёртывания. На начальном этапе испытаний было исследовано более чем 100 пациентов с наследственным ангиоотёком. Ecallantide показал себя эффективным препаратом для лечения острых приступов и не выявил каких либо серьёзных побочных эффектов.10 Однако, его безопастность, эффективность и иммуногенность при длительном применении должны быть исследованы. Ecallantide был одобрен FDA для лечения острых приступов в 2009 году, но всё ещё остаётся неодобренным в Европе.
Эффективность ингибитора Kallikrein при наследственном ангиоотёке подтверждает большую роль кининов в патофизиологии этого заболевания. Существует ещё один выделенный ингибитор киниа: 10-аминокислотный пептид ингибитор рецептора брадикинина B2 под названием Icatibant (торговая марка Firazyr, Jerini). В результате проведённых исследований, было выявлено облегчение симптомов, при подкожном применении Icatibant во время острых приступов. Icatibant был одобрен в Европе для лечения острых приступов наследственного ангиоотёка с 2008-го года, но всё ещё не одобрен FDA.
Всего 3 года тому назад в США не было эффективного средства для пациентов с острыми приступами наследственного ангиоотёка; на сегодняшний день существует несколько препаратов, уже испытанных либо находящихся на стадии регистрации. Каждое из трёх лекарств, описанных в данной статье уменьшает продолжительность приступов, а так же риск отёка гортани. Только улучшенный концентрат C1 ингибитора на основе нанофильтрации был протестирован и доказал свою пригодность для профилактики заболевания – важному моменту, которому уделяется мало внимания. Острые приступы должны быть предотвращены незамедлительно – часто от этого зависит жизнь пациента. Полученный из плазмы C1 ингибитор оказался безопастным и эффективным на протяжении десятилетий его использования. Новые лекарства предотвращают реальный риск инфекционного заражения, а некоторые включают в себя ещё и иной способ воздействия. Несмотря на то, что ингибитор кининов является действенным, патофизиологическое влияние наследственного ангиоотёка на комплемент и систему свёртывания может сохраниться в прежднем виде. Необходимо тщательное и индивидуальное сравнение препаратов, при выборе средств для лечения острых приступов и профилактики. Практические вопросы, т.е. простота препарата и способ его применения, будут иметь решающее значение, т.к. оптимальная терапия требует незамедлительых действий при первом же намёке на приступ.
----------
----------
1. Donaldson VH, Evans RR. A biochemical abnormality in hereditary angioneurotic edema: absence of serum inhibitor of C' 1-esterase. Am J Med 1963;35:37-44
2. Agostoni A, Cicardi M. Hereditary and acquired C1-inhibitor deficiency: biological and clinical characteristics in 235 patients. Medicine (Baltimore) 1992;71:206-215
3. Marasini B, Cicardi M, Agostoni A. Treatment of hereditary angioedema with a plasmatic concentrate of CU esterase inhibitor. Boll Soc Ital Cardiol 1976;21:1449-1452
4. Gadek JE, Hosea SW, Gelfand JA, et al. Replacement therapy in hereditary angioedema: successful treatment of acute episodes of angioedema with partly purified C1 inhibitor. N Engl J Med 1980;302:542-546
5. Zuraw BL, Busse PJ, White M, et al. Nanofiltered C1 inhibitor concentrate for treatment of hereditary angioedema. N Engl J Med 2010;363:513-522
Full Text (http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0805538)
6. Cicardi M, Levy RJ, McNeil DL, et al. Ecallantide for the treatment of acute attacks in hereditary angioedema. N Engl J Med 2010;363:523-531
7. Cicardi M, Banerji A, Bracho F, et al. Icatibant, a new bradykinin-receptor antagonist, in hereditary angioedema. N Engl J Med 2010;363:532-541
8. Krassilnikova S, Craig ET, Craig TJ. Summary of the International Multicentre Prospective Angioedema C1-inhibior Trials 1 and 2 (IMPACT1 and 2). Expert Rev Clin Immunol 2010;6:327-334
9. Grigoriadou S, Longhurst HJ. Clinical immunology review series: an approach to the patient with angio-oedema. Clin Exp Immunol 2009;155:367-377
10. Bernstein JA, Qazi M. Ecallantide: its pharmacology, pharmacokinetics, clinical efficacy and tolerability. Expert Rev Clin Immunol 2010;6:29-39
Оригинал статьи: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe1006450
