Изолированные ангиоотеки являются одной из самых сложных проблем клинической аллергологии. Для врачей это заболевание остается нозологией со сложным механизмом, характерными быстро развивающимися ургентными состояниями, трудными для курации, а для больных – источником постоянной тревоги, причиной инвалидизации, а иногда и смерти.
Ангиоотек – результат локального повышения проницаемости подслизистых и подкожных капилляров и венул.
В настоящее время ангиоотеки подразделяются следующим образом [1]:
I. По клинической характеристике:
1. По течению: острый (до 6 нед) и хронический (более 6 нед).
2. По сочетанию с крапивницей: изолированный и сочетанный.
II. По возможному механизму развития:
1. С преимущественным вовлечением системы комплемента: наследственный и приобретенный.
2. С участием других механизмов.
3. Идиопатический.
II. 1.1. Наследственный ангиоотек:
I тип – абсолютный дефицит С1-ингибитора (изолированный ангиоотек).
II тип – относительный дефицит С1-ингибитора (изолированный ангиоотек).
III тип – без дефицита С1-ингибитора (изолированный ангиоотек).
II. 1.2. Приобретенный ангиоотек:
Приобретенный дефицит С1-ингибитора:
I тип – абсолютный (изолированный ангиоотек).
II тип – относительный c образованием аутоантител к С1-ингибитору (изолированный ангиоотек).
II. 2.1. Вызываемый ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента – ИАПФ (изолированный ангиоотек).
II. 2.2. Обусловленный гиперчувствительностью к лекарственным препаратам, пищевым продуктам, укусам насекомых (в большинстве случаев сочетается с крапивницей).
II. 2.3. Возникающий на фоне очаговой инфекции (может быть сочетанным).
II. 2.4. Ассоциированный с аутоиммунными заболеваниями (может быть сочетанным).
II. 3. Идиопатический (может быть сочетанным).
Наследственные ангиоотеки
Наследственный ангиоотек (НАО) – аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся эпизодическим ангионевротическим отеком любой области тела. Наследственный комплементзависимый отек встречается редко и составляет не более 2% от всех случаев ангиоотеков [1]. Клиническая картина комплементзависимых отеков описана Ослером в 1881 г. В 1963 г. Donaldson и Evans описали причину этого заболевания как биохимический дефект – отсутствие ингибитора С1, позднее было установлено, что этот генный дефект связан с хромосомой 11. В 1972 г. Caldwell впервые описал взаимосвязь дефицита ингибитора С1-эстеразы с лимфопролиферативными заболеваниями (вариант 1 ПАО), а в 1987 г. Alsenz, Bork и Loos обнаружили IgG1-антитела к ингибитору С1-эстеразы (вариант 2 ПАО) [2].
Эстрогензависимые отеки описаны в 2000 г.
Классификация НАО
Существуют три клинически идентичные типа наследственного ангиоотека, определить которые можно лишь при исследовании компонентов комплемента в крови. Различают 3 формы заболевания: НАО типа I, НАО типа II и эстрогензависимые отеки (НАО типа III). Первые две формы обусловлены генетически детерминированным абсолютным или относительным дефицитом С1-ингибитора, при третьей форме его концентрация и функция не изменены [3].
НАО типа I характеризуется аутосомно-доминантным типом наследования, хотя приблизительно 25% случаев НАО обусловлены спонтанной мутацией [2]. Встречается у 85% пациентов. Заболевание отличается абсолютным дефицитом С1-ингибитора, при этом уровень С1-ингибитора варьирует в пределах 5–30% от нормальных значений. Дефицит С1-ингибитора обусловлен отсутствием гена, кодирующего С1-ингибитор, или различными его мутациями, которые заключаются в разных включениях или делециях одного или нескольких нуклеотидов в области гена, кодирующего С1-ингибитор.
НАО типа II
НАО типа II 15% от всех типов НАО) отличается снижением функциональной активности С1-ингибитора, хотя уровень С1-ингибитора может оставаться в пределах или быть несколько выше нормы. У пациента вырабатывается нормальное или повышенное количество неправильно функционирующего С1-ингибитора. Нефункционирующий ингибитор не расходуется, накапливается в сыворотке крови и регистрируется в повышенном количестве. Обычная причина – точечная мутация в позиции Аргинин 444 локуса, который кодирует "реактивный центр" – активный связывающий/разделяющий участок молекулы.
НАО типа II
НАО типа III, или эстрогензависимый НАО (распространенность не известна), встречается только у женщин [4]. Предполагается Х-сцепленный доминантный тип наследования. Механизм их развития неясен. Уровень С1-ингибитора и его функция у больных нормальны, механизм заболевания, вероятно, не связан с ингибитором С1. Не исключено, что заболевание связано с усилением продукции ангиотензинпревращающего брадикинина и замедлением его разрушения за счет снижения активности фермента (кининазы) под влиянием эстрогенов. При эстрогензависимом НАО клинические симптомы идентичны таковым при первых двух типах наследственных комплементзависимых отеков. Заболевание нередко поражает несколько поколений женщин в одной семье. Его отличительной особенностью является зависимость симптомов от высокого уровня эстрогенов и, соответственно, ему характерны обострения во время беременности, при применении пероральных контрацептивов или заместительной терапии эстрогенами при лечении климактерического синдрома.
Приобретенные ангиоотеки
Помимо генетически детерминированного, встречается приобретенный дефицит С1-ингибитора, что выражается приобретенными ангиоотеками (ПАО). Приобретенный дефицит С1-ингибитора отличается отсутствием у больных отягощенного наследственного анамнеза и поздним началом заболевания (в возрасте 40 лет и старше). Описаны случаи приобретенных комплементависимых отеков на фоне вируса иммунодефицита человека, множественной миеломы, лимфопролиферативных заболеваний, коллагенозов, хронических гепатитов В и С [5]. Нередко ПАО манифестируют за несколько лет до развития основного заболевания.
Классификация ПАО
Выделяют два типа ПАО:
1) ПАО типа I связан с повышением катаболизма ингибитора С1-эстеразы при лимфопролиферативных заболеваниях;
2) ПАО типа II связан с продукцией IgG и IgM аутоантител к ингибитору С1-эстеразы, что приводит к его инактивации.
Отеки, вызываемые ИАПФ – кининовые отеки (КО) развиваются у 1–5% больных, принимающих ИАПФ. Развитие КО не зависит от длительности применения данной группы препаратов. У большинства пациентов КО развивается в течение 1-й недели приема препарата, однако возможно развитие отека и через несколько лет терапии. Отек разрешается через 24–48 ч после отмены препарата и возобновляется при повторном приеме ИАПФ.
Патогенез ангиоотеков
Патогенез заболевания недостаточно изучен, но в последние годы уточнены некоторые особенности механизма заболевания. С1-ингибитор – высокогликозилированный белок сыворотки, синтезируемый в печени и угнетающий протеолитическую активность субкомпонентов Clr и Cls, предупреждает активацию С4- и С2-компонентов комплемента. Структура ингибитора С1 закодирована в хромосоме 11, этот протеин является a2-глобулином и вырабатывается преимущественно в гепатоцитах, хотя активированные моноциты, мегакариоциты, эндотелиальные клетки и фибробласты способны синтезировать его в небольшом количестве [1–3].
Основными функциями С1-эстеразы являются:
• предотвращение спонтанной активации классического каскада комплемента;
• регулирование активации каскада свертывания крови, при ингибировании факторов свертывания крови XIa и XIIa;
• ингибирование превращения плазминогена в плазмин в процессе фибринолиза;
• ингибирование активированного калликреина в реакциях калликреин-брадикининовой цепи.
При дефиците С1-ингибитора увеличивается содержание калликреина, который, в свою очередь, повышает образование брадикинина. Недостаточность С1-ингибитора приводит к неконтролируемой активации ранних компонентов комплемента. Локальный дефицит ингибитора С1 приводит к нарушению регуляции и повышению продукции вазоактивных пептидов и, соответственно, к развитию локального отека. Некоторые конечные продукты перечисленных каскадов, такие как брадикинин или компоненты комплемента, являются вазоактивными пептидами, стимулирующими повышение проницаемости капилляров и экстравазацию плазмы, а также спазм гладкой мускулатуры пищеварительного тракта и полых органов. В настоящее время обсуждается ведущая роль брадикинина в развитии симптомов комплементзависимых отеков.
При ПАО на фоне лимфопролиферативных заболеваний образуется большое количество антиидиотипических антител, формируются иммунные комплексы и происходит повышенное потребление С1q-компонента комплемента. Повышенный катаболизм С1q превосходит регуляторные возможности С1-ингибитора, создается относительный дефицит последнего, что приводит к развитию комплементзависимых отеков.
Отдельного рассмотрения требует механизм отеков, вызванных ИАПФ. Причиной отеков, возникших при приеме ИАПФ, является выраженная вазодилатация под действием брадикинина вследствие нарушения его деактивации [1, 2].
Клиническая картина изолированных
ангиоотеков
Обычно НАО дебютирует в первые 20 лет жизни, чаще в пубертатный период. У 40% больных заболевание развивается до 5 лет, у 50% – до 12, а у 75% – до 15 лет. Однако необходимо помнить, что частота спонтанных мутаций при НАО составляет 25%, и у этой группы пациентов может отсутствовать семейный анамнез НАО. Дебют заболевания обычно наступает в возрасте до 20 лет, однако у многих пациентов заболевание остается нераспознанным на протяжении десятков лет; типичными ошибочными диагнозами являются "аллергический" или "идиопатический ангионевротический отек" и "анафилаксия". Следует подчеркнуть важность обследования близких родственников больного, так как лица с неустановленным диагнозом НАО в 35% случаев подвержены риску смерти.
Симптомы ПАО развиваются после 40 лет и нередко на несколько лет опережают другие симптомы субклинически протекающего лимфопролиферативного заболевания. Клиническая картина ПАО идентична таковой НАО.
Ангиоотеки провоцируют характерные триггеры. Острые приступы НАО возникают спонтанно или под воздействием триггеров (травма, стресс, хирургические вмешательства, острая респираторная вирусная инфекция, препараты эстрогены, ИАПФ, алкоголь). Причем 50% случаев НАО провоцируются травмой и хирургическими вмешательствами, а 30–40% – стрессом [4, 6].
Клиническая картина НАО характеризуется появлением у больных плотных безболезненных незудящих отеков, локализующихся практически на любых участках тела: верхних и нижних конечностях (руки, стопы, бедра и др.), лице (веки, губы), полости рта (язык, мягкое небо), туловище, гениталиях, а также подслизистом слое верхних дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта.
Для изолированных ангиоотеков характерна медленная динамика симптомов: отеки достаточно медленно нарастают в течение 12–36 ч и разрешаются в течение 2–5 дней, а абдоминальные симптомы исчезают в течение 12–24 ч. Пациенты указывают на неэффективность глюкокортикостероидов и антигистаминных препаратов. Периодичность возникновения отеков может варьировать: они могут наблюдаться как каждую неделю, так и несколько раз в год.
При поражении верхних дыхательных путей отек обычно располагается выше гортани, захватывая губы, язык и глотку. Отеки гортани, проявляющиеся осиплостью голоса, афонией, стридорозным дыханием, хотя бы один раз в жизни отмечаются у 50% больных. В тяжелых случаях они приводят к асфиксии и смерти.
Отек в области абдоминальных органов, как правило, сопровождается выраженным болевым абдоминальным синдромом, тошнотой, рвотой и диареей. Клиническая картина часто напоминает "острый живот" или кишечную непроходимость. При физикальном обследовании может выявляться напряжение мышц брюшной стенки. При ультразвуковом обследовании и компьютерной томографии отмечается отек слизистой оболочки интестинальной стенки, а также свободная жидкость в брюшной полости. Около 30% больных подвергаются хирургическому вмешательству в связи с подозрением на острую хирургическую патологию.
Крапивница для НАО не характерна, однако у некоторых пациентов в продромальном периоде отека можно наблюдать кольцевидную эритему.
Редкими проявлениями НАО являются плевральный выпот, динамическое нарушение мозгового кровообращения с гемипарезом (при локальном отеке головного мозга), дизурия и задержка мочи (при отеке мочевого пузыря и уретры), отеки мышц (спины, шеи, плеча, предплечья и др.) и суставов (плечевых, бедренных) [7].
Изолированные отеки, вызванные ИАПФ, часто возникают в области губ, языка, шеи, глотки, гортани. Может развиться отек кишки, сопровождающийся болью в животе, без внешних проявлений со стороны кожи и видимых слизистых оболочек.
Прогноз при изолированных ангиоотеках
Смертность при НАО составляет 40%, в основном в результате обструкции верхних дыхательных путей. Причем смерть от асфиксии, вызванной отеком гортани, может быть первым симптомом заболевания. Время от начала отека до полной обструкции верхних дыхательных путей варьирует от нескольких минут до 14 ч.
Диагностика изолированных ангиоотеков
Всех пациентов с изолированными рецидивирующими отеками необходимо обследовать для исключения ангиоотеков. При анализе анамнестических данных следует обратить внимание на семейный анамнез, возраст больного при дебюте заболевания, характерные триггеры, динамику развития отеков и эффективность традиционной терапии. При лабораторной диагностике определяют уровень и функциональную активность С1-ингибитора, уровни С4-, С2- и С1q-компонентов комплемента [4, 5]. Необходимо указать на высокую диагностическую ценность скринингового определения С4-компонента комплемента. При нормальном уровне С4-фракции вероятность отсутствия НАО у пациента составляет 96% и обычно нет необходимости в дальнейших диагностических процедурах. Для НАО типа I характерен низкий уровень С1-ингибитора, тогда как при НАО типа II уровень С1-ингибитора может сохраняться в норме или даже превышать ее при низких показателях функциональной активности С1-ингибитора. Исследование уровня С4-компонента комплемента и и функциональной активности С1-ингибитора у детей рекомендуется проводить в возрасте старше 1 года. При подозрении на приобретенный рецидивирующий ангионевротический отек следует в каждом случае оценить возможность лимфопролиферативного заболевания, системной красной волчанки, гепатита или других инфекций [8]. Важным отличием ПАО является низкий уровень С1q-компонента комплемента, поэтому определение С1q имеет существенное значение для дифференциальной диагностики ПАО и НАО. Кроме того, у пациентов с ПАО целесообразно исследование уровня антитела к С1-ингибитору для исключения аутоиммунного механизма ПАО.
Большое значение имеет дифференциальная диагностика НАО и аллергического отека (см. таблицу) [1].
Лечение ангиоотеков
Терапия НАО предусматривает лечение в острую фазу и профилактику рецидива заболевания [1–3, 5, 9].
Длительная профилактика приступов
ангиоотеков
Всем пациентам с НАО рекомендуется исключить применение ИАПФ, пероральных контрацептивов, содержащих эстрогены, а также активаторов плазминогена. Больным НАО необходимо проводить лечение очагов хронических инфекций, обострение которых может вызвать развитие приступа ангитотеков [7].
Показаниями для назначения профилактической терапии являются:
• более 1 тяжелого приступа НАО в месяц;
• более 1 абдоминального приступа в год;
• отеки в области лица и шеи;
• частые периферические отеки;
• отеки в области гениталий.
Аттенуированные андрогены
Механизм действия изучен недостаточно. Предполагается, что андрогены повышают синтез С1-ингибитора в гепатоцитах. К этим препаратам относятся даназол (200–600 мг/сут), станозол (4–6 мг/cут), метилтестостерон (10–25 мг/сут сублингвально). Основной препарат для профилактики приступов НАО в России – даназол. Противопоказаниями для его назначения являются беременность, период лактации, онкологические заболевания. Не следует назначать препарат пациентам в детском возрасте. Рекомендуют назначать исходно 400–600 мг/сут в течение 1 мес, затем возможно снижение дозы на 1/3 или по 100 мг каждый месяц. При отсутствии рецидивов при достижении дозы 200 мг/сут рекомендуется дальнейшее снижение суточной дозы по 50 мг каждые 2 мес, с дозы 100 мг/сут – снижение суточной дозы по 50 мг каждые 3 мес. Минимальная доза даназола составляет 50 мг/сут 5 дней в неделю. При возникновении рецидивов НАО необходимо вновь повысить дозу препарата, достичь клинической ремиссии, а затем снижать суточную дозу по приведенной схеме, выбирая более высокую поддерживающую дозу, чем до рецидива. При лечении даназолом эффективность терапии оценивается по клиническим показателям (частота и тяжесть приступов), а не по уровню С1-ингибитора.
При терапии аттенуированными андрогенами возможны побочные эффекты, большинство из которых являются дозозависимыми. Побочные эффекты включают депрессию, аменорею, бесплодие, увеличение массы тела, вирилизацию, атерогенность. Для этих препаратов характерна гепатотоксичность. Так, во время терапии даназолом возможно развитие холестатической желтухи, а при многолетнем лечении – аденомы печени. При многолетнем приеме возможно развитие гепатоцеллюлярной аденомы и карциномы [9].
В связи с возможным развитием побочных эффектов при лечении даназолом следует проводить мониторинг безопасности терапии. Каждые 6 мес необходимо исследовать общий анализ крови, мочи, уровень ферментов печени и липидный профиль. Для взрослых пациентов, получающих даназол в суточной дозе 200 мг и менее, предлагается проводить ежегодное ультразвуковое исследование печени. При терапии даназолом в дозах 300–600 мг/сут ультразвуковое исследование печени должно проводиться каждые 6 мес.
Ингибиторы фибринолиза
Для лечения ангиоотеков используются блокаторы фибринолиза – e-аминокапроновую и транексамовую кислоты, которые уменьшают синтез плазмина, активирующего образование С2-кинина. Эти препараты значительно уступают аттенуированным андрогенам по эффективности и используются для длительной терапии ангиоотеков преимущественно у детей и подростков. Применяют e-аминокапроновую кислоту по 1–3 г 3–4 раза в день (6–12 г/сут) под контролем свертывающей системыкрови каждые 10–14 дней. Среди побочных эффектов возможны миалгии, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, рабдомиолиз, мышечная слабость, гипотензия. Обычно побочные эффекты e-аминокапроновой кислоты обратимы после прекращения терапии. Более эффективный препарат – транексамовую кислоту – назначают в дозе до 3 г/сут (средняя доза 1–2 г/сут) под контролем свертывающей системы крови. Препарат можно применять при беременности. Возможны побочные эффекты: активация тромбообразования, нарушение цветового зрения. Рекомендуется контролировать показатели свертывания крови [4].
В последние годы получены данные о возможности использования для продолжительной профилактики концентрата С1-ингибитора (Berinert PR), который назначают внутривенно струйно в дозе 500–1500 ед 1–2 раза в неделю.
Лечение острого приступа ангиоотеков
Прежде всего при остром приступе НАО необходимо увеличить дозу базисной терапии даназолом или e-аминокапроновой кислоты. При лечении приступа ангиоотеков применяют свежезамороженную плазму, которая содержит С1-ингибитор из расчета 10–15 мл/кг/сут. Для купирования приступа ангиоотеков также возможно применение 5% раствора e-аминокапроновой кислоты, оказывающей антифибринолитическое действие (по 100–200 мл одномоментно внутривенно капельно, затем по 100 мл внутривенно капельно каждые 4 ч до купирования отека). Лучшей переносимостью обладает транексамовая кислота (25 мг/кг массы тела каждые 3–4 ч внутривенно капельно или через рот) [1].
При выраженном болевом синдроме у пациентов с абдоминальными отеками необходимо проводить адекватное обезболивание. Из-за риска передачи вирусных инфекций (гепатит В и С, вирус иммунодефицита человека) за рубежом для купирования приступа ангиоотеков применяют пастеризованный концентрат С1-ингибитора (Berinert PR), но в России этот препарат не зарегистрирован. После введения однократной дозы препарата эффект наблюдается через 30–120 мин [2].
При развитии отека гортани наряду с перечисленными препаратами используют адреналин (0,1% 0,3–0,5 мл подкожно в разные участки тела с интервалом 15–20 мин), иногда диуретики (лазикс 40–80 мг). При неэффективности этих мероприятий показана трахеостомия или коникотомия.
Экстренная профилактика приступов
ангиоотеков
Оперативные вмешательства и стоматологические манипуляции могут послужить причиной приступа ангиоотеков. Вследствие этого больные с НАО нуждаются в специальной подготовке перед оперативными вмешательствами (экстракции зубов, эндоскопические исследования, полостные операции и др.). Для профилактики рекомендуется назначать даназол из расчета 10 мг/кг/сут (максимальная суточная доза 600 мг) за 5 дней до и 2 дня после вмешательства или блокаторы фибринолиза за 48 ч до и после вмешательства (аминокапроновая кислота – 8–12 г/сут в 3–4 приема per os или транексамовая кислота – 1–3 г/сут в 2–3 приема). За 1 ч до срочной операции или непосредственно перед оперативным вмешательством назначают инфузии 300–400 мл свежезамороженной плазмы или 200–300 мл 5% раствора e-аминокапроновой кислоты (или транексамовой кислоты 25 мг/кг/сут внутривенно капельно).
Лечение ПАО
Основой терапии ПАО является лечение основного заболевания. При приобретенном дефиците С1-ингибитора его концентрат и андрогены менее эффективны. У таких больных больший эффект отмечается при использовании препаратов, обладающих антифибринолитической активностью [4].
Лечение приступа ПАО проводится по тем же принципам, что и терапия наследственных комплементзависимых отеков. При аутоиммунном ПАО для снижения продукции аутоантител возможно применение плазмафереза, циклоспорина и другой иммуносупрессивной терапии.
При изолированных отеках, вызванных ИАПФ, лечение эпизодов ангиоотека, зависит от клинических проявлений. Ангиоотек с локализацией в области гортани, языка, кишечника требует обязательной госпитализации в отделение интенсивной терапии для оказания немедленной помощи и наблюдения. Лечение симптоматическое и аналогичное таковому при острой крапивнице. Профилактика ангиоотеков, вызванных ИАПФ, заключается в отказе от приема всех препаратов этого класса, в том числе комбинированных, содержащих ИАПФ. К сожалению, не рекомендован прием препаратов из группы антагонистов АПФ, так как существует вероятность развития изолированных ангиоотеков.
Перспективы лечения ангиоотеков
Перспективы в лечении НАО связаны с разработкой рекомбинантного С1-ингибитора. В клинических исследованиях изучается эффективность антагониста калликреина и блокатора брадикининовых рецепторов 2-го типа.
Литература
1. Крапивница и ангиотек: рекомендации для практических врачей. Российский национальный согласительный документ. М.: Фармус Принт Медиа, 2007.
2. Горячкина Л.А., Ненашева Н.М., Борзова Е.Ю. Острая и хроническая крапивница и отек Квинке. Учебное пособие. М., 2003.
3. C1-inhibitor deficiency: consensus document. British Society for Immunology. Clin Exper Immunol 2005; 139: 379-94.
4. Bork K, Barnstedt SE, Koch P, Traupe H. Hereditary angioedema with normal C1-inhibitor activity in women. Lancet 2000; 356: 213-7.
5. Bingham С. Angioedema. UpToDate. Ed. B.D.Rose. USA, "Waltham, MA", 2006.
6. Bork K, Meng G, Staubach P, Hardt J. Hereditary angioedema: new findings concerning symptoms, affected organs, and course. Am J Med 2006; 119: 267–74.
7. Bracho FA. Hereditary angioedema. Curr Opin Hematol 2005; 12: 493–8.
8. Bowen T, Cicardi M, Farkas H et al. Canadian 2003 international consensus algorithm for the diagnosis, therapy and management of hereditary angioedema. J Aller Clin Immunol 2004; 114: 629–37.
9. Charlesworth EN. Urticaria and angioedema: a clinical spectrum. Ann Allergy Asthma Immunol 1996; 76 (6): 484–95.
Примечание. Статья скопирована с сайта www.consilium-medicum.com. Оригинал статьи тут
